¿Qué es la terapia TIL y cómo funciona?
La terapia con células TIL (Tumor-Infiltrating Lymphocytes) es un tipo de inmunoterapia adoptiva en la que se utilizan linfocitos T infiltrantes de tumor del propio paciente para combatir el cáncer.
En esencia, se extrae una muestra del tumor del paciente mediante cirugía, de la cual se aíslan los linfocitos T que ya están infiltrados en el tejido tumoral. Estos TIL aislados se cultivan y expanden ex vivo (fuera del cuerpo) hasta alcanzar una población de miles de millones de células en el laboratorio. Para lograr esta expansión masiva, las células se cultivan durante varias semanas en presencia de interleucina-2 (IL-2), una citocina que estimula la proliferación de linfocitos T. Una vez alcanzada la cantidad necesaria de células, los TIL activados se infusionan de nuevo en el paciente por vía intravenosa, donde reconocen y atacan a las células cancerosas de forma específica, dejando ilesas a las células sanas circundantes.
Antes de la infusión de los TIL al paciente, es habitual administrar un breve régimen de quimioterapia linfodepletiva (durante ~1 semana) con el fin de eliminar temporalmente parte de los leucocitos del paciente y “hacer espacio” a los linfocitos transferidos. Inmediatamente después de la infusión de los TIL, se aplican también varias dosis adicionales de IL-2 al paciente, con el objetivo de apoyar la supervivencia y actividad de los TIL en el organismo. A diferencia de muchas terapias oncológicas convencionales que requieren administración continua, la terapia TIL suele ser un tratamiento único (una sola infusión de células) en cada curso terapéutico, aunque potencialmente podría repetirse en el futuro si el paciente hubiera respondido bien y volviera a necesitar tratamiento.
Originalmente, la terapia TIL fue desarrollada en la década de 1980 por el Dr. Steven Rosenberg y compañeros en el NCI (Instituto Nacional del Cáncer, EE.UU.), mostrando por primera vez que la infusión de linfocitos T de infiltración tumoral expandidos podía inducir regresión tumoral en melanoma metastásico. Desde entonces, los protocolos se han refinado y la terapia TIL se ha estudiado principalmente en tumores sólidos como el melanoma, cáncer cervical, de cabeza y cuello, pulmón y otros. Un hito reciente es la aprobación acelerada por la FDA (EE.UU.), en 2024, de lifileucel (Amtagvi), la primera terapia TIL comercial, para melanoma avanzado. En el ensayo clínico pivotal, lifileucel logró reducción tumoral objetiva en un 31.5% de pacientes con melanoma metastásico refractario a tratamientos previos, con 43.5% de los pacientes manteniendo la remisión al menos por un año. Este avance demuestra el potencial de la terapia TIL para ofrecer opciones efectivas incluso en cánceres avanzados donde otras terapias han fallado.
¿Cuáles son los beneficios y limitaciones clave de la terapia TIL?
La terapia TIL ofrece importantes ventajas, como el uso de las propias células T del paciente, la amplia capacidad de atacar tumores y respuestas duraderas en algunos tipos de cáncer. Sin embargo, también tiene limitaciones evidentes, como la complejidad de su fabricación, los altos costes y las toxicidades relacionadas con el tratamiento.
Beneficios clave
- Uso de células autólogas: Emplea los propios linfocitos T del paciente, reduciendo el riesgo de rechazo inmunológico. Al provenir del mismo paciente y no requerir modificación genética, la terapia TIL tiende a ser bien tolerada y con baja toxicidad intrínseca.
- Especificidad amplia (respuesta policlonal): El producto de TIL es policlonal, conteniendo numerosos clones de linfocitos T capaces de reconocer diversos neoantígenos tumorales. Esto permite atacar a diferentes subpoblaciones de células cancerosas dentro de un tumor heterogéneo, abordando la variabilidad y escape tumoral mejor que terapias dirigidas a un solo blanco.
- Infiltración tumoral eficiente: Tras la infusión, los TIL conservan un fenotipo de células T efectores de memoria con receptores de quimiocinas que les facilitan migrar de nuevo al tumor y penetrar en el microambiente tumoral. Esto mejora su capacidad de localizar y destruir células cancerosas in situ.
- Eficacia en tumores refractarios: La terapia TIL ha mostrado tasas de respuesta significativas en ciertos cánceres avanzados que no respondían a inmunoterapias estándar. Por ejemplo, en estudios iniciales con melanoma metastásico se lograron respuestas objetivas en alrededor de la mitad de los pacientes tratados, y en el estudio de lifileucel mencionado, un 31.5% de pacientes altamente pretratados experimentaron reducción tumoral, con algunas remisiones duraderas de varios años.
- Tratamiento de una sola vez: A diferencia de la quimioterapia o inmunoterapias convencionales que pueden requerir dosis repetidas, la TIL típicamente se administra en un único procedimiento, lo que mejora la comodidad del paciente. Si bien el protocolo alrededor de la infusión es intenso (cirugía, cultivo celular, quimioterapia precondicionante, IL-2 posinfusión), una vez completado, no suele requerir mantenimiento continuo. Esto también significa que, una vez superado el periodo inicial de recuperación, el riesgo de nuevos efectos adversos disminuye considerablemente.
Limitaciones clave:
- Proceso complejo y personalizado: La manufactura de un tratamiento TIL es complicada, costosa y altamente especializada. Requiere una cirugía para obtener el tumor, seguida de un procesamiento celular en laboratorio para aislar y expandir los linfocitos T durante 4-6 semanas. Este proceso necesita personal técnico entrenado, instalaciones GMP y equipos especializados, lo que encarece la terapia y limita su disponibilidad. Además, el paciente debe tener un estado de salud suficientemente estable para soportar el tiempo de espera y los procedimientos asociados (cirugía y quimioterapia de acondicionamiento).
- Dependencia de la presencia de linfocitos eficaces en el tumor: La terapia TIL solo es factible si el tumor del paciente contiene linfocitos T infiltrantes con actividad antitumoral. No todos los tumores “fríos” o con bajo infiltrado inmunitario son aptos, ya que podría no haber suficientes TIL útiles que aislar. En otras palabras, para que la terapia funcione, debe existir de inicio al menos un repertorio de células T en el tumor capaces de reconocer al cáncer, algo que ocurre típicamente en melanomas e inmunogénicos, pero menos en tumores con pobre reconocimiento inmune.
- Microambiente inmunosupresor: Incluso tras expandir e infundir los TIL, su efectividad puede verse limitada por el microambiente tumoral inmunosupresor. Factores locales como citocinas inmunosupresoras, células reguladoras y expresión de ligandos inhibitorios pueden llevar a la disfunción o “agotamiento” de los TIL una vez dentro del tumor, reduciendo su capacidad citotóxica. Esta barrera propia de los tumores sólidos es una de las razones por las que las respuestas a TIL varían entre pacientes y tipos de cáncer.
- Supervivencia limitada de las células transferidas: Los linfocitos TIL infundidos suelen tener una vida media limitada en el paciente. Aunque la quimioterapia precondicionante y la IL-2 posinfusión ayudan a su expansión inicial, los estudios han observado que muchas de estas células adoptivas desaparecen al cabo de semanas o meses. Esto puede restringir la durabilidad de la respuesta antitumoral, a menos que se logre establecer una población de memoria de larga vida o se combinen con otras terapias de mantenimiento.
- Efectos secundarios del régimen de tratamiento: Si bien los TIL en sí no suelen causar reacciones adversas graves, el protocolo terapéutico conlleva riesgos. La cirugía para obtener el tumor presenta las complicaciones habituales de un procedimiento quirúrgico. La quimioterapia de depleción linfoide (usualmente ciclofosfamida y fludarabina) y las altas dosis de IL-2 post-infusión puede provocar efectos secundarios significativos en el corto plazo: fiebre, anemia, neutropenia, trombocitopenia (bajos glóbulos rojos, blancos y plaquetas), hipotensión, dificultad respiratoria, entre otros. Estos eventos adversos ocurren principalmente dentro de las primeras 1–2 semanas tras la terapia y, aunque son manejables en un entorno de cuidados intensivos, limitan los candidatos elegibles, por ejemplo, pacientes muy debilitados o con insuficiencia cardíaca/pulmonar podrían no tolerar el régimen. A diferencia de las CAR-T, la terapia TIL no suele desencadenar síndrome de liberación de citocinas ni neurotoxicidad severa por sí misma, lo cual es una ventaja, pero el soporte con IL-2 y quimioterapia sí conlleva toxicidades considerables.
- Acceso limitado y costo elevado: Actualmente, la terapia TIL solo se realiza en centros médicos altamente especializados o en el marco de ensayos clínicos. Hasta la aprobación de lifileucel en melanoma, era considerada un tratamiento experimental. Incluso con una aprobación comercial, su alto costo y complejidad implican que pocos hospitales pueden ofrecerla inicialmente. Esto genera inequidades en el acceso y retrasos logísticos (por ejemplo, necesitar derivar al paciente a centros distantes). Abordar estos obstáculos, mediante estandarización de procesos, automatización y reducciones de costo, será crucial para ampliar el uso de TIL en el futuro.
¿Cuál es la diferencia entre la terapia TIL y la terapia CAR-T?
La terapia TIL expande las células T residentes en el tumor sin modificación genética, dirigiéndose a múltiples antígenos en tumores sólidos. La terapia CAR-T modifica genéticamente las células T de la sangre con un receptor quimérico contra un solo antígeno, y se utiliza principalmente en cánceres de la sangre. La siguiente tabla resume las diferencias clave entre TIL y CAR-T:
En la práctica, TIL y CAR-T no compiten sino que se complementan, estando cada una indicada en ámbitos distintos de la oncología. La investigación continúa para mejorar ambas: por ejemplo, se exploran CAR-T para tumores sólidos y, a la inversa, la posibilidad de modificar genéticamente los TIL para potenciar su eficacia (combinando enfoques, como “CAR-TILs” dirigidos a antígenos específicos). En definitiva, tanto TIL como CAR-T representan el futuro de la medicina personalizada contra el cáncer, y el conocimiento de sus diferencias ayuda a entender qué pacientes podrían beneficiarse más de una u otra.
¿Cuánto cuesta aproximadamente la terapia TIL? ¿La cubren los seguros?
La terapia TIL es un tratamiento altamente personalizado, lo que se traduce en un coste elevado. Un ejemplo es lifileucel, aprobada para melanoma metastásico, cuyo precio ronda los $515,000 USD por dosis. A esta cifra hay que sumar gastos adicionales como hospitalización, cirugía para extraer el tumor, quimioterapia preparatoria y medicamentos de apoyo.
En Estados Unidos, se espera que las aseguradoras cubran esta terapia para los pacientes que cumplan con los criterios médicos, de forma similar a las terapias CAR-T. Además, existen programas de asistencia económica por parte de las empresas fabricantes.
En Europa y otros países con sistemas públicos de salud, la cobertura dependerá de evaluaciones de coste-efectividad. Es probable que, si se aprueba, se limite a centros especializados y pacientes seleccionados, con cobertura pública total.
¿Qué papel juegan los biorreactores en la producción de células TIL?
La fabricación exitosa de una terapia TIL depende de poder cultivar miles de millones de linfocitos T de manera rápida, segura y reproducible. En este contexto, los biorreactores desempeñan un papel fundamental como herramienta de bioingeniería para escalar la producción celular cumpliendo los estándares clínicos. Originalmente, la expansión de TIL se realizaba en sistemas abiertos de laboratorio: frascos (T-flasks) y bolsas de cultivo gas-permeables, con personal técnico alimentando y manipulando las células manualmente. Si bien estos métodos permitieron los primeros ensayos, presentaban limitaciones serias: riesgo de contaminación al exponer repetidamente el cultivo al ambiente, mucha variabilidad entre recipientes y un proceso muy intensivo en mano de obra especializada.
Los biorreactores vienen a solucionar gran parte de estos desafíos. Un biorreactor es esencialmente un sistema de cultivo cerrado y controlado que proporciona a las células un ambiente óptimo (temperatura, pH, oxígeno, nutrientes y factores de crecimiento) de forma automatizada.
En el caso de los linfocitos TIL, se han desarrollado protocolos para realizar la fase de expansión rápida (REP) en biorreactores de un solo uso con perfusión continua. Esto permite escalar la producción a niveles clínicos manteniendo la esterilidad y uniformidad del proceso. Estudios piloto han demostrado que es posible iniciar, expandir y cosechar poblaciones de TIL a escala terapéutica en un biorreactor cerrado, obteniendo células con fenotipo y función comparables a las cultivadas en bolsas tradicionales. La adopción de biorreactores reduce drásticamente la manipulación manual y el riesgo de contaminación, facilitando que más centros puedan llevar a cabo la terapia TIL bajo estándares GMP. De hecho, los biorreactores se consideran herramientas esenciales para producir terapias celulares de manera eficiente y con alta calidad, ya que permiten controlar el crecimiento y funciones celulares, y son escalables para atender más pacientes.
Existen distintos diseños de biorreactores empleados en inmunoterapia: desde sistemas de bolsas agitadas por ondas, hasta biorreactores de tanque agitado tradicionales adaptados para cultivo de células humanas, pasando por dispositivos de membrana gas-permeable. En la expansión de TIL, se han utilizado con éxito biorreactores de perfusión que eliminan productos de desecho y agregan nutrientes constantemente, manteniendo un ambiente óptimo para la proliferación exponencial de los linfocitos. Gracias a estos avances, la manufactura de células TIL está transitando de un proceso artesanal de laboratorio a un proceso industrial automatizado, condición necesaria para llevar esta terapia a más pacientes.
Finalmente, cabe destacar que el desarrollo de la infraestructura de biorreactores va de la mano con proveedores especializados en bioprocesos. Empresas como TECNIC ofrecen biorreactores de un solo uso y sistemas modulares escalables, diseñados justamente para la expansión de células inmunitarias como los TIL en entornos controlados.
Estos biorreactores modernos vienen equipados con sensores y controles que permiten monitorear parámetros críticos (pH, oxígeno disuelto, concentración celular) y así garantizar un crecimiento celular óptimo y reproducible lote tras lote. En el contexto de la terapia TIL, y de otras terapias celulares avanzadas, contar con biorreactores confiables y personalizables resulta clave para traducir los hallazgos clínicos en tratamientos disponibles. TECNIC, por ejemplo, provee soluciones integrales de biorreactores, que pueden adaptarse desde escalas de laboratorio hasta la producción comercial, facilitando la transición. De esta forma, los biorreactores y sus proveedores son aliados estratégicos en la misión de llevar terapias celulares innovadoras como TIL a los pacientes que las necesitan, manteniendo altos estándares de calidad, seguridad y eficacia en cada producto celular.
Frequently Asked Questions (FAQ) on TIL Therapy
TIL therapy (Tumor-Infiltrating Lymphocytes) is a type of immunotherapy that isolates T cells from a tumour, expands them in the lab, and reinfuses them to fight cancer.
Reactive T cells are extracted from the tumour, activated, expanded to billions of cells in bioreactors, and then infused back into the patient after conditioning chemotherapy.
Candidates usually have advanced solid tumours, good organ function, and at least one accessible lesion for TIL extraction, plus fitness to tolerate the treatment regimen.
Side effects mainly come from conditioning chemo and IL-2, such as low blood counts, fever, low blood pressure and infections, typically managed in hospital during the first weeks.
In metastatic melanoma, 30–50% of patients respond, with some achieving complete and durable remission. Clinical trials are testing its efficacy in other solid tumours.
The price of the approved product is about $515,000 USD per treatment, not including hospitalisation or procedures. Total costs can exceed half a million dollars.
TIL therapy expands tumour-resident T cells without genetic modification and targets multiple antigens. CAR-T modifies blood T cells with a chimeric receptor against a single antigen, and is mainly used for blood cancers.
Referencias
- Zhao, Y., Deng, J., Rao, S., et al. (2022). Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) Therapy for Solid Tumor Treatment: Progressions and Challenges. Cancers (Basel), 14(17), 4160.
- Singh, R. (2024). Beyond the CAR T Cells: TIL Therapy for Solid Tumors. Immune Network , 24(2), e16.
- Phillips, C. (2024, March 5). First Cancer TIL Therapy Gets FDA Approval for Advanced Melanoma. National Cancer Institute – Cancer Currents Blog.
- Gorgas, G. C., Wunderlich, J. R., Smith, F. O., et al. (2009). Single-pass, closed-system rapid expansion of lymphocyte cultures for adoptive cell therapy. Journal of Immunological Methods, 345(1-2), 90–99.
- Garcia-Aponte, O. F., Herwig, C., & Kozma, B. (2021). Lymphocyte expansion in bioreactors: Upgrading adoptive cell therapy. Journal of Biological Engineering, 15, 13.
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This article was reviewed and published by TECNIC Bioprocess Solutions, specialists in bioprocess equipment and innovation for advanced therapies.
